Armstrong, geboren in het Texaanse Plano, begon zijn sportcarrière op zijn zestiende op de triatlon, maar maakte al snel de overstap naar het wielrennen. Na een succesvolle periode als amateur (onder meer Amerikaans amateurkampioen 1991 en deelname aan het WK jeugd en de Olympische Spelen), werd hij eind 1992, na de Olympische Spelen van Barcelona, professional. Al het volgende jaar boekte hij successen, met als hoogtepunt de winst in het wereldkampioenschap te Oslo.

Ook in de volgende jaren, waarin Armstrong 8 maanden per jaar in Europa doorbracht, hielden de successen aan, en in 1996 bereikte Armstrong zelfs de nummer-1-positie op de wereldranglijst. Een dieptepunt kwam tijdens de Ronde van Frankrijk van 1995: Armstrongs teamgenoot Fabio Casartelli kwam te overlijden na een val. De volgende dag was het peloton in mineur, en werd er niet gekoerst. Armstrong en zijn teamgenoten mochten het peloton als een begrafenisstoet over de finish leiden. Twee dagen nadien viel Armstrong vroeg aan, volgens sommigen zelfs te vroeg, maar won uiteindelijk de etappe, en droeg zijn overwinning op aan Casartelli. Dit maakte hij duidelijk door zijn inmiddels bekende gebaar waarbij hij met beide armen in de lucht naar de hemel wijst.